Tome Ciências: Neurônios de Purkinje, morte e vida!

  Jornada nas Estrelas - StartrekBrazil. O Espaço, a Fronteira Final... 

Fator de crescimento semelhante à insulina local é uma  expressão  essencial para a sobrevivência dos neurônios de Purkinje no nascimento.

IGF1, um fator anabolizante e neuroprotetor, promove a sobrevivência neuronal por bloqueio da apoptose. Ele é liberado na corrente sangüínea pelo fígado, ou sintetizados localmente pelos músculos e células neurais, agindo de forma autócrina ou parácrina. Curiosamente, os estudos genéticos realizados em modelos de invertebrados e de murídeo também sugerem que um excesso de IGF1 sinalização podem desencadear a neurodegeneração. Isso enfatiza a importância de obter uma melhor compreensão dos mecanismos que controlam IGF1 regulação e transcrição de genes. No cerebelo, expressão IGF1 é ativada apenas antes do nascimento em um subconjunto de células de Purkinje (PCS). Ratos portadores de uma mutação nula para HLH apoptose fator de transcrição PC(células de Purkinje) EBF2 recurso ao nascer. Nós mostramos que o IGF1 é acentuadamente baixo regulado em EBF2 PCs nulos a partir antes do início da morte de PC(células de Purkinje). In vitro, EBF2 liga uma região promotora distal conservada IGF1. A sobrevivência pró-PI3K na via de sinalização é fortemente inibida em cerebelos mutantes. Finalmente, EBF2 nulos nas culturas organotípicas a resposta IGF1 tratamento por apoptose PC de forma inibidora. Consistentemente, fatias(lâminas) de tecido são tratadas com um concorrente IGF1 apresentam um aumento acentuado na morte de PC. Os resultados mostram que IGF1 é necessário para a sobrevivência PC no cerebelo neonatal, e identificam um novo mecanismo de regulação da sua produção local no SNC.

Um grande corpo de evidência mostra que a morte celular programada é necessária para a realização adequada do desenvolvimento neural em muitas espécies, como exemplificado por apoptose de Beard Rohon,  neurónios sensoriais primários em embriões de Xenopus, a metamorfose,  e os efeitos dramáticos de mutação Apaf1 em camundongos.  No cerebelo do rato em desenvolvimento, uma percentagem considerável de progenitores PC nascidos na zona ventricular sofre apoptose e, consequentemente, nos transgênicos com superexpressão dos anti-apoptóticas  fator Bcl2, os PCs são substancialmente aumentadas em número.

Durante o desenvolvimento, muitas células neurais são programadas para morrer, enquanto outras fazem uso de fatores antiapoptóticos para sua sobrevivência. Alguns destes são alvos derivados, enquanto outros atuam de forma retrogada. Uma grande colecção de proteínas secretadas, variando de neurotrofinas para várias classes de factores tróficos e citocinas, foram encontradas para promover a sobrevivência neuronal em desenvolvimento.

Vários autores têm mostrado que, em muitos dos mutantes do rato em que os neurônios de Purkinje são afetados, a morte celular muitas vezes segue padrões precisos que recapitulam a subdivisão destes neurônios em subgrupos metabolicamente e molecularmente definido (revisto em Dusart et al.  ). Em mutantes no cerebelo, a morte de PC pode assumir diferentes formas, apresentando características mistas de necrose, apoptose e autofagia. Por exemplo, em Lurcher, uma mutação de ganho de função para o receptor de glutamato delta 2, a morte PC ocorre através de uma variedade de processos celulares, incluindo a autofagia.

Uma das questões a serem abordadas no campo é a regulação da transcrição de sobrevivência neuronal. Não só isso é relevante para nossa compreensão do desenvolvimento neural normal, mas seria nos ajudar a dissecar a natureza dos processos de reparo que são reativados ou reprimidos em resposta a estímulos nocivos. O nosso grupo e outros analisaram o papel dos fatores Collier / Olf / ebf de transcrição (TF) em desenvolvimento neural. Genes EBF (revisto em Dubois e Vincent  ), codificar hélice-alça-hélice FT altamente conservados na evolução, que foram originalmente caracterizadas pelas suas funções no sistema imune, e, subsequentemente, implicado em vários aspectos do desenvolvimento neural, incluindo a diferenciação neuronal, fasciculação migração e axônio e orientação (inter alia Garel et al.  ). Um membro desta família, EBF2, tem papéis relevantes no desenvolvimento do nervo neuroendócrino, olfativo e periférico.  Nós e outros mostraram que EBF2 é importante para a padronização cortical cerebelar  e sobrevivência PC. No dia pós-natal 1, EBF2 mutantes nulos perder 38% de seus PCs, devido à morte celular por apoptose.  Esta observação nos levou a procurar alvos EBF2  envolvidos na sobrevivência durante o desenvolvimento pós-natal.

 

EBF2 PCs nulos morrem por apoptose logo após o nascimento. (a-d) imunofluorescência duas vezes em P0.5 sagitais, como rotulados. Em tipo selvagem (wt) ratinhos, a morte celular, como avaliado pela activado caspase 3 (AC3) imunorreactividade, é apenas detectável no IGL prospectivo / matéria branca (PWM), não na camada de PC (pontas de seta em a). No cerebelo mutante, a maioria das células apoptóticas são ácido retinóico relacionada com receptor órfão α (RORα)-positivos PCS (b, setas em C). No entanto, os PCs moribundas, positivos para calbindina (CaBP), são também encontradas na PWM mutante (setas na d). (e-H), TUNEL ensaio em secções frontais de peso (e, g) e mutante nulo (f, h) cerebelos. Fragmentação do ADN (vermelhos pontos fluorescentes) é evidente apenas na camada EBF2 nula PC (PCL) (setas na f, h). Note os níveis comparáveis ​​de apoptose na camada externa granular (egll) de EBF2 nula contra wt secções de controlo. (i-k) no cerebelo mutante células TUNEL apenas poucos localizados no PWM são positivos para PAX2, Pax6 ou Olig2 (setas). (l-O) imagiologia Electron microscópica de peso (L, N) e nulo EBF2 (m, o) computadores. PCs em peso apresentam núcleos grandes com nucléolos rodada (asterisco). Seu citoplasma é rico em polissomos (área circulada) e contém mitocôndrias intactas (setas). Inversamente, no cerebelo mutante (m, o), numerosos corpos apoptóticos são encontrados, caracterizado por um núcleo picnóticos (NC) e citoplasma condensado (seta). Barra de escala: um C-, 200 mM, d, 50 mm; e-H, 100 mm; i-k, 20 mm; L, N, O, 1 mm; m, 2 uM

fonte: revista Nature

Quer saber mais, então siga o link da revista Nature, e fique or dentro!

Esperamos sua avaliação, mas se deseja saber mais siga o link de nossas fontes. você também pode nos mandar suas sugestões através do nosso formulário de contato .

Agora com medidor de velocidade de conexão, faça sua medição on line!

Startrekbrazil.blogspot.com sempre pensando em você!